Primum non nocere - Are chloroquine and hydroxychloroquine safe prophylactic/treatment options for SARS-CoV-2 (covid-19)?

ABSTRACT Chloroquine (CQ) and its analog hydroxychloroquine (HCQ) were recently included in several clinical trials as potential prophylactic and therapeutic options for SARS-COV-2 infection/covid-19. However, drug effectiveness in preventing, treating, or slowing the progression of the disease is still unknown. Despite some initial promising in vitro results, rigorous pre-clinical animal studies and randomized clinical trials have not been performed yet. On the other hand, while the potential effectiveness of CQ/HCQ is, at best, hypothetical, their side effects are factual and most worrisome, particularly when considering vulnerable groups of patients being treated with these drugs. in this comment, we briefly explain the possible mechanisms of action of CQ/HCQ for treating other diseases, possible actions against covid-19, and their potent side effects, in order to reinforce the necessity of evaluating the benefit-risk balance when widely prescribing these drugs for SARS-COV-2 infection/covid-19. We conclude by strongly recommending against their indiscriminate use.

El citocromo P-450 y la respuesta terapéutica a los antimaláricos / Cytochrome P-450 and the response to antimalarial drugs

OBJETIVOS: Evaluar la relación entre los factores genéticos y fenotípicos del sistema enzimático del citocromo P-450 y la respuesta terapéutica antimalárica a la cloroquina, la amodiaquina, la mefloquina y el proguanil, así como determinar la influencia de algunos factores biológicos y sociales del hospedero en el comportamiento de este complejo enzimático. MÉTODOS: Revisión sistemática de las bases de literatura biomédica PubMed, Excerpta Medica, LILACS y SciELO mediante descriptores en español e inglés. Se usaron los siguientes descriptores: "CYP-450" y "citocromo P-450" y sus combinaciones con "proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "farmacocinética de proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "resistencia a proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "metabolismo", "farmacogenética", "enfermedad", "inflamación", "infección", "enfermedad hepática", "malaria", "nutrición" y "desnutrición". Estos mismos términos se usaron en inglés. La búsqueda se limitó a los artículos publicados en español, inglés y portugués hasta el 30 de junio de 2005 y a cuatro medicamentos antimaláricos: amodiaquina, cloroquina, mefloquina y proguanil. RESULTADOS: Algunos factores genéticos del citocromo P-450 humano (principalmente su polimorfismo), así como otros de tipo biológico y social (la propia presencia de enfermedad, inflamación o infección, la administración de medicamentos antimaláricos y su combinación, y el estado nutricional del paciente), influyen en la actividad de ese complejo enzimático. Solo en la última década se ha abordado el estudio de las bases genéticas de los citocromos y se han podido dilucidar los mecanismos de algunas interacciones entre fármacos y del metabolismo de estos, lo que ha permitido caracterizar el proceso de biotransformación de la amodiaquina y de la cloroquina. Se espera que nuevas investigaciones permitan responder a las interrogantes que aún subsisten, entre ellas cuál es la ruta metabólica de otros medicamentos antimaláricos, la distribución en la población de los alelos de las enzimas que participan en su metabolismo, y la contribución de tales mutaciones al fracaso terapéutico, y predecir la respuesta a los tratamientos antimaláricos...

Anti-malarial chloroquine stimulate P53-apoptotic pathway in rat hepatocytes

This study investigated rat liver injury produced by anti-malarial dose of chloroquine [CQ] and elucidated if CQ could induce DNA damage and subsequently p53-dependent apoptosis in rat hepatocytes or not. The effect of anti-malarial CQ on p53-apoptotic pathway of rat liver cells after different time intervals [1, 2 and 3 days] was studied. Apoptosis was assessed in whole liver tissue using ELISA technique and at single cell level using TUNEL technique. The level of expression of p53 was measured quantitatively by ELISA. The results found that CQ induced DNA damage and rat hepatocytes apoptosis in a time dependent manner. Secondly, p53 expression was associated with CQ administration in time dependent manner. Thus, anti-malarial dose of CQ induces DNA damage and apoptosis of rat liver cells and the expression of p53 could be considered as a normal response of hepatocytes suffering from CQ genotoxic stress

Intoxicación por cloroquina / Chloroquine poisoning

Desde el punto de vista toxicológico, la cloroquina es probablemente, el mes peligroso agente antimicrobiano disponible en la actualidad. Utilizada como droga primaria en el tratamiento y profilaxis de la malaria, y como agente antirreumßtico e inmunosupresor, posee un estrecho margen terapeutico lo que la transforma en una droga de alto riesgo de intoxicaciones. Su uso se ha extendido dado el aumento de viajes a países endÚmicos para la malaria, aumentando el riesgo de sobredosis intencionales y no intencionales. Por ello es importante disponer de información actualizada del tratamiento de esta intoxicación.

Antimaláricos en dermatología / Antimalarials in dermatology

Hace años que los antimaláricos son una herramienta terapéutica para los médicos, y desde la década el '50 han sido de gran utilidad para los dermatológos. En este artículo pasamos revista a la farmacología de los diferentes antimaláricos, a los distintos mecanismos de acción que ejercen tanto a nivel celular como en el sistema inmune y principalmente sus propiedades antiinflamatorias. Describimos su toxicidad y efctos colaterales, principalmente oftalmológicos y de otros sistemas, como el cutáneo, gastrointestinal, hematológico y neurológico. Los indicadores del uso de los antimaláricos en dermatología son destacadas, como su utilidad en lupus eritematoso, erupción polimorfa solar, porfiria cutánea tarda, etc. Finalizamos recalcando las normas en el uso de la cloroquina, que es el único de los antimaláricos disponible en Chile, y enfatizando la importancia de la evaluación oftalmológica en los pacientes que usan cloroquina

Reacciones agudas del fosfato de cloroquina al inicio de quimioprofilaxis antipalúdica / Acute reactions to chloroquine phosphate at the beginning of antimalaria chemoprophylaxis

El fosfato de cloroquina se usa en el tratamiento y la quimioprofilaxis del paludismo. Las reacciones secundarias agudas y crónicas obstruyen su utilización adecuada. Se analizaron los efectos agudos en 972 elementos militares que participaron en la fuerza de tarea Marte XVI en el área de Sinaloa, Durango y Chihuahua. Se observó que 2.5 por ciento de los pacientes aquejó cefalea moderada y transitoria y, con menor frecuencia, alteraciones visuales, gastrointestinales y prurito. El conocer estos efectos ayuda a que el personal militar se adhiera al esquema de quimioprofilaxis a largo plazo para prevenir el paludismo cuando deban viajar a zonas endémicas.

Tratamento da malária por Plasmodium falciparum com cloroquina e quinina: estudo da cardiotoxidade e resposta terapêutica / Treatment of malaria by Plasmodium falciparum wuth chloroquine or quinine: study of yours cardiotoxicity

Em 109 pacientes com malária por Plasmodium falciparum, 63 tratados com cloroquina (50 a 90 mg/kg peso, em 3 a 6 dias) e 46 com quinina (1,5 g/dia, durante 7 dias), foram estudadas a cardiotoxicidade e resposta terapêutica dessas drogas. A avaliaçåo da cardiotoxicidade baseou-se em achados clínicos, evoluçåo eletrocardiográfica e determinaçåo dos níveis enzimáticos (transaminase glutâmico-oxalacética e creatinafosfotransferase) antes, durante e após o tratamento. Quanto à cloroquina, a cardiotoxicidade manifestou-se principalmente sobre os mecanismos da repolarizaçåo ventricular (42,8 pôr cento), embora tenha ocorrido, com muito menor freqüencia, depressåo da excitabilidade (4,7 pôr cento), retardo na conduçåo do estímulo elétrico (14,2 pôr cento), arritmia supraventricular (1,6 pôr cento) e queda da pressåo arterial (3,2 pôr cento. Em relaçåo à quinina a depressåo da excitabilidade (bradicardia) foi a manifestaçåo mais significativa (34,7 pôr cento); foram também detectadas alteraçöes da repolarizaçåo ventricular (15,2 pôr cento), retardo na conduçåo do estímulo elétrico (19,5 pôr cento) e queda da pressåo arterial (21,7 pôr cento). No tocante à resposta terapêutica, nåo houve resistência a nível de RII e RIII, segundo os padröes da Organizaçåo Mundial da Saúde, com quaisquer das drogas. A cloroquina apresentou 15,0 pôr cento de resistência (RI) e a quinina 2,4 pôr cento. Ambas as drogas mostraram-se eficazes para o tratamento da doença, sobretudo nas formas graves, nåo tendo havido diferença importante em relaçåo à resposta clínica, apesar da açåo esquizonticida da cloroquina ter se mostrado discretamente mais rápida que a da quinina